2016年，香港云服務器 美國云主機，制藥公司Sunovion給一群經驗豐富的員工布置了一項不同尋常的作業。在位于美國馬薩諸塞州馬爾伯勒的公司總部，這些藥劑師被要求玩一個游戲，以便確定誰能發現針對新藥的最好的先導化合物。他們的工作臺上是一個由上百種化學結構組成的網格，其中僅有10種被標上了關于其生物效應的信息。專家們不得不利用辛苦獲得的化學結構和生物學方面的知識，選擇其他可能最終成為候選藥物的分子。在11名參與者中，有10人花了好幾個小時才艱難地完成任務。不過，有1名參與者僅用了幾毫秒便輕松過關——因為它是一個算法。

這個電腦程序是Willem van Hoorn腦力勞動的產物。van Hoorn是利用人工智能設計藥物的初創公司——Exscientia化學信息學部門的負責人。該公司總部位于英國敦提，想同Sunovion擴展新興的伙伴關系，因此這次比賽事關重大。“我的信譽冒著極大的風險。”van Hoorn說。20輪游戲過后，他統計了得分，然后長舒了一口氣。只有一位尋找藥物的專家打敗了機器。

自此以后，Exscientia和Sunovion繼續開展合作，以發現精神治療藥物。“這場競賽確實幫助獲得了那些作出化學研究決定的人們的支持。”在Sunovion公司負責計算化學業務的Scott Brown表示。

探索化學宇宙

要想在化學宇宙中“航行”，最好有一幅地圖。2001年，瑞士伯爾尼大學化學家Jean-Louis Reymond開始利用計算機繪制盡可能多的化學空間。16年后，他積累了全世界最大的小分子數據庫——由1660億種化合物構成的巨大虛擬庫。這個被稱為GDB-17的數據庫包括所有最多由17個原子構成并且從化學角度看很合理的有機分子。這也是Reymond的計算機所能處理的數據量的上限。

為理解這些繁多的可能的藥物起點，Reymond想到了一種組織化學宇宙的方法。受元素周期表的啟發，他將化合物在一個多維空間中分組。在這個空間中，鄰近的化合物擁有相關聯的屬性。位置則根據諸如每種化合物有多少個碳原子等42個特征進行分配。

對于每種進入市場的藥物來說，會有幾百萬種化合物在化學性質上和其幾乎相同。其中一些化合物的表現甚至比已經獲批的藥物還好。藥劑師在沒有外界幫助的情況下幾乎不可能想象出所有這些差異。“光用紙和筆，你肯定沒辦法搞清楚這些同分異構體。”Reymond表示。

Reymond和同事通過尋找化合物之間的相似性，辨別出在治療上有前景的被證實藥物的“近鄰”。該團隊利用一種特定的藥物作為起點，僅在3分鐘內便梳理了數據庫中所有1660億種化合物，以尋找引人注目的候選藥物。在一項概念驗證實驗中，Reymond從一種同煙堿型乙酰膽堿受體（一個和神經系統以及肌肉功能相關的疾病的有用靶點）相結合的已知分子入手，編輯了一個由344種相關化合物組成的最終候選藥物名單。該團隊合成了3種藥物，并且發現有兩種可強有力地激活上述受體，因此可能在治療衰老過程中出現的肌肉萎縮方面排上用場。Reymond介紹說，這種方法就像利用地質圖弄清楚到哪里開采黃金。“你需要一些方法選擇將去哪里挖掘。”

另一種替代方法

另一種替代方法利用計算機獲得眾多金礦位置，而無須過多擔心起始地點。就尋找藥物而言，這意味著在巨大的化合物庫中進行篩選，以尋找同既定蛋白相結合的小分子。首先，研究人員利用X射線結晶學拍下蛋白的快照，以確定結合部位的形狀。隨后，利用分子對接算法，計算化學家一步步地搜遍整個化合物數據庫，以尋找針對任何既定部位的最佳匹配小分子。

隨著計算能力的爆發，這些算法的性能也得以改善。2016年，由Brian Shoichet領導的加州大學舊金山分校化學家在尋找一類新的止痛藥的過程中，展示了這種方法的潛力。該團隊篩選了300多萬種市場上可買到的化合物，目標是尋找在不干擾密切相關的β-arrestin信號通路的情況下可選擇性激活μ-阿片受體信號以緩解疼痛感的候選藥物。研究認為，β-arrestin信號通路同阿片類藥物的副作用存在關聯，包括呼吸速率下降和便秘。研究人員迅速從巨大的化合物數據庫中篩選出23種排名靠前的化合物，以供后續研究。

在試管中，7種候選藥物具有所期望的活性。進一步的研發將其中一種轉變成PZM21—— 一種作用于μ-阿片受體但無須激活β-arrestin的化合物。目前，總部位于舊金山、由Shoichet共同創建的生物技術公司Epiodyne正試圖基于這些發現開發更加安全的止痛藥。Shoichet計劃利用相同方法尋找調節其他G蛋白偶聯受體（GPCR）的化合物。GPCR是一類據估測占到40%藥物靶點的蛋白家族。